Le prime ipotesi che cercavano di spiegare eventuali anomalie biochimiche nel cervello di pazienti schizofrenici furono formulate negli anni ’60 e sostenevano che nei pazienti schizofrenici esistesse un eccesso di trasmissione cerebrale di un neurotrasmettitore noto come dopamina (ipotesi dopaminergica della schizofrenia). Questa teoria, che voleva un eccesso di trasmissione dopaminergica nei pazienti, andò incontro nei decenni successivi ad una serie di revisioni critiche, in quanto era in grado di spiegare abbastanza bene la presenza di deliri e allucinazioni nei pazienti psicotici, ma spiegava molto meno bene tutta la sintomatologia cosiddetta ‘negativa’ della schizofrenia, cioè quella caratterizzata dal ritiro sociale, dai deficit cognitivi, dall’appiattimento dell’ affettività. Una ipotesi neurobiologica alternativa inizia a prendere corpo nei primi anni ’90 e nasce dall’osservazione che alcune sostanze usate come anestetici, come la fenilciclidina (PCP) e, soprattutto, la ketamina davano una sintomatologia molto più simile a quella della schizofrenia nei soggetti sani (con sintomi psicotici, ritiro sociale, appiattimento affettivo e deficit cognitivi) e peggioravano la sintomatologia nei soggetti schizofrenici.
Sia la PCP che la ketamina agiscono bloccando il recettore NMDA del glutammato, un altro neurotrasmettitore cerebrale, e da queste osservazioni si è progressivamente raccolta una significativa mole di dati sulla sregolazione del sistema del glutammato nella neurobiologia del paziente schizofrenico, e su come questa sregolazione possa provocare fenomeni di neurotossicità. Gli articoli qui di seguito segnalati hanno l’obiettivo di fare una panoramica della letteratura su questa ipotesi glutammatergica, e su come l’uso della ketamina possa rappresentare un grave fattore di rischio per l’insorgenza di sindromi schizofreniche.
Isr J Psychiatry Relat Sci. 2010;47(1):4-16. FREE in PUBMED
Teorie glutammatergiche della schizofrenia.
Javitt DC.
Schizophrenia Research Center, Nathan Kline Institute for Psychiatric Research/New York University Langone School of Medicine, Orangeburg, New York 10962, USA.
La schizofrenia è un disturbo mentale grave che colpisce fino all’ 1% della popolazione mondiale. I modelli tradizionali della schizofrenia hanno enfatizzato il ruolo della disfunzione dopaminergica nel tentativo di spiegare gli aspetti neurobiologici del disturbo. Tuttavia, negli ultimi 20 anni, i limiti del modello dopaminergico sono diventati sempre più evidenti rendendo necessario lo sviluppo di modelli alternativi. I modelli glutamatergici della schizofrenia sono basati sulla constatazione che alcuni agenti psicotomimetici, come la fenciclidina (PCP) e la ketamina, inducono sintomi psicotici e disturbi neurocognitivi simili a quelli della schizofrenia, bloccando la neurotrasmissione dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutammato. Poiché i recettori del glutammato/NMDA sono localizzati in tutto il cervello, i modelli glutamatergici predicono una disfunzione corticale diffusa con particolare coinvolgimento dei recettori NMDA in tutto l’ambito cerebrale. Inoltre, i recettori NMDA sono situati su circuiti cerebrali che regolano il rilascio di dopamina, e questo suggerisce che il deficit dopaminergico nella schizofrenia possa anche essere secondario ad una disfunzione glutamatergica sottostante. In studi preclinici, agenti che stimolano la neurotrasmissione mediata dai recettori NMDA, compresi gli agonisti del sito della glicina e inibitori di trasporto della glicina, hanno mostrato risultati incoraggianti e sono attualmente in fase di sviluppo clinico. Risultati incoraggianti sono stati osservati anche con agenti agonisti del recettore metabotropo 2 e 3 (del sistema glutammatergico) che riducono i livelli di glutammato a riposo. Questi risultati suggeriscono che le teorie glutamatergiche possono portare a nuove concettualizzazioni e approcci di trattamento che non sarebbero possibili basandosi soltanto su modelli dopaminergici.
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Schizophr Bull. 2012 Sep;38(5):911-3. FREE in PUBMED
Venticinque anni di glutammato nella schizofrenia: a che punto siamo?
Department of Psychiatry, Nathan Kline Institute for Psychiatric Research and Columbia University College of Physicians and Surgeons, Orangeburg, NY, USA.
Allo stato attuale, tutti i farmaci per la schizofrenia funzionano principalmente bloccando i recettori D2 della dopamina. Oltre 50 anni fa sono state fatte le prime osservazioni che in seguito hanno portato allo sviluppo di concettualizzazioni di modelli neurotrasmettitoriali alternativi, in particolare glutamatergici. Questo lavoro ripercorre l’evoluzione storica del modello della schizofrenia basato sulla fenciclidina (PCP), dalla descrizione iniziale degli effetti psicotomimetici del PCP nei primi anni ’60, passando attraverso la scoperta del legame ai recettori di tipo NMDA (NMDAR ) negli anni ’80, e, infine, con lo sviluppo di strategie di trattamento basate sul recettore NMDA a partire dagli anni ’90. Gli antagonisti NMDAR riproducono in modo straordinario sia i sintomi positivi che quelli negativi della schizofrenia, e inducono deficit cognitivi e disfunzioni neurofisiologiche simili a quelle della schizofrenia. Allo stato attuale, rimangono diverse ipotesi relative alle modalità con cui la disfunzione NMDAR porta a tali sintomi e aspetti deficitari, e ci sono diverse teorie riguardanti approcci terapeutici basati sull’NMDAR. Diverse classi di agenti, tra cui gli agonisti metabotropici del glutammato, inibitori di trasporto della glicina, e composti a base di D-serina sono attualmente in fase avanzata di sviluppo clinico e potranno in futuro fornire trattamenti alternativi per i sintomi positivi e negativi, e le disfunzioni cognitive nella schizofrenia.
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J Psychopharmacol. 2013 Nov 20.
Considerazioni sul modello della ketamina nella schizofrenia.
UCLA Center for Autism Research and Treatment (CART), University of California, Los Angeles, USA.
L’osservazione che gli antagonisti del recettore NMDA (NMDAR), come la fenciclidina (PCP) e la ketamina, inducano transitoriamente i sintomi della schizofrenia in fase acuta, aveva portato ad un cambiamento di paradigma nei modelli farmacologici della schizofrenia,spostando il fuoco dall’ipotesi dopaminergica alla disfunzione glutamatergica. L’ipotesi del glutammato può spiegare i sintomi negativi e cognitivi della schizofrenia meglio della teoria basata sulla dopamina, e ha il potenziale per spiegare la stessa disfunzione della dopamina. Gli effetti farmacologici e psicomimetici della ketamina, che è considerata più sicura nell’uomo rispetto alla fenciclidina, sono stati passati in rassegna in questo articolo. La ketamina si lega ad una varietà di recettori, ma principalmente agisce sul NMDAR, e dati genetici e molecolari convergono nell’ evidenziare una ipofunzione del recettore NMDA nella schizofrenia. Inoltre, l’ipofunzione del NMDAR può spiegare alcune anomalie della schizofrenia anche in termini di indebolimento degli interneuroni inibitori GABAergici che hanno una funzione importante nel sincronizzare le reti corticali. Individui con anomalie prenatali del recettore NMDA possono esperire l’insorgenza della schizofrenia negli anni dell’adolescenza, cioè nella fase di semplificazione (“pruning”) sinaptica del sistema nervoso centrale, quando la connettività della rete neuronale scende al di sotto di un valore critico. In conclusione si può asserire che il modello della ketamina è utile per studiare i sintomi positivi, negativi e cognitivi, le disfunzioni GABAergiche e dopaminergiche, l’ età di insorgenza, la disconnettività funzionale, e le anomalie corticali osservate nella schizofrenia.
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Dialogues Clin Neurosci. 2010;12(3):359-82. FREE in PUBMED
Coyle JT, Balu D, Benneyworth M, Basu A, Roseman A.
Department of Psychiatry, Harvard Medical School, McLean Hospital, Belmont, MA 02478, USA.
Tutti gli attuali farmaci approvati per il trattamento della schizofrenia sembrano esercitare il loro effetto antipsicotico bloccando il recettore D2 della dopamina. Recenti meta-analisi e studi comparativi di efficacia indicano differenze marginali in termini di efficacia dei nuovi antipsicotici atipici e dei vecchi farmaci, ed effetti ridotti sui sintomi negativi e cognitivi della schizofrenia. In questo articolo vengono integrati i dati ricavati da studi post-mortem, di brain-imaging e farmacologici nel tentativo di evidenziare un “circuito patologico” corticolimbico nella schizofrenia, che può essere particolarmente rilevante per i sintomi negativi e cognitivi della schizofrenia. Nell’articolo si discute su potenziali target farmacologici di tipo glutatatergicico , GABAergico, e riguardanti la neurotrasmissione colinergica per il trattamento di questi sintomi della schizofrenia.
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CNS Neurosci Ther. 2013 Jun;19(6):437-47.
Impatto della ketamina sulle dinamiche delle reti neuronali: trasposizione di un modello di schizofrenia deficitaria. Kocsis B, Brown RE, McCarley RW, Hajos M.
Laboratory of Neurophysiology, Department of Psychiatry, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
Dosi subanestetiche di una sostanza psicomimetica, la ketamina, sono stati utilizzate per molti anni con l’obiettivo di elicitare effetti comportamentali simili alla schizofrenia sia in soggetti umani sani che in modelli animali della patologia schizofrenica. Più di recente, si è assistito ad un certo interesse verso l’utilizzo di semplici misure neurofisiologiche (quali potenziali evocati evento-correlati, oscillazioni dell’attività cerebrale) per testare l’integrità funzionale di alcuni circuiti neuronali nella schizofrenia, e su come queste misure possono essere valutate nei pazienti, nei controlli sani, negli animali e finanche in preparazioni istologiche di cervello. Inoltre, alterazioni di queste misure sono correlate con deficit nell’elaborazione delle informazioni che sono ormai considerati centrali per lo sviluppo della malattia. Così in questo articolo sono passati in rassegna gli studi recenti che considerano l’effetto della ketamina su questo tipo di parametri presi in considerazione e viene discusso in quale grado essi confermano i risultati nei pazienti con schizofrenia. In particolare, vengono esaminate le differenze metodologiche tra gli studi condotti su umani e sugli animali, e vengono confrontati gli effetti della ketamina sia in vivo che in vitro. La ketamina agisce su diversi siti corticali e sottocorticali, nonché anche su altri recettori oltre quello NMDA. L’assunzione in acuto della ketamina correla con stati psicotici (ad esempio aumento delle oscillazioni della banda gamma in baseline), mentre l’assunzione cronica di ketamina provoca cambiamenti in circuiti corticali e deficit neurofisiologici (ad esempio indebolimento delle oscillazioni di banda gamma evento-correlate), che a loro volta correlano con disturbi cognitivi nella schizofrenia.
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L’epidemiologia e i patterns di tossicità acuta e cronica associati all’uso ricreativo di ketamina.
Emergency Department, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, London, UK; Clinical Toxicology, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, London,
La ketamina è stata originariamente sintetizzata come anestetico per uso medico e rimane ampiamente utilizzata in maniera legittima con questa indicazione. Tuttavia vi sono crescenti evidenze di un uso non-medico e ricreativo della ketamina, soprattutto da parte di individui che frequentano la vita dei divertimenti notturni. La prevalenza dell’uso ricreativo di ketamina nella popolazione non è nota, ma è probabile che sia simile, o leggermente inferiore, rispetto a quello di altre droghe come la cocaina, l’ MDMA e le anfetamine. Le caratteristiche predominanti di tossicità acuta associata all’uso ricreativo della ketamina sono anomalie neuro-comportamentali come agitazione, allucinazioni, ansia e quadri psicotici. Secondariamente a questi effetti gli individui che la consumano sono maggiormente esposti al rischio di danni e traumi fisici. Problemi cardiovascolari, come ipertensione e tachicardia, si verificano meno frequentemente e il rischio di mortalità per uso ricreativo di ketamina è basso ed è prevalentemente dovuta a danni o traumi fisici. A lungo termine l’uso ricreativo di ketamina può determinare lo sviluppo di dipendenza psicologica e tolleranza. Ci sono prove, negli utilizzatori a lungo termine, di tossicità gastro-intestinale, dolore addominale e anomalie dei test di funzionalità epatica, e di disturbi neuropsichiatrici quali sindromi simil-schizofreniche. Infine, vi sono crescenti segnalazioni di disturbi urologici, specialmente cistite emorragica, associati con l’uso a lungo termine di ketamina. La gestione di questi problemi connessi con l’uso a lungo termine di ketamina è largamente finalizzata al supporto e all’interruzione di ulteriori esposizioni alla ketamina. In questa recensione sono raccolte le informazioni disponibili sulla epidemiologia dell’uso ricreativo di ketamina e vengono descritti i modelli di tossicità acuta e cronica associata al suo uso ricreativo e la gestione della relativa tossicità.
