Il litio prima di essere un farmaco è un minerale, un metallo alcalino scoperto nel 1817, studiando un altro minerale, la petrolite, da due chimici svedesi Johan Arfwedson e Jons Jacob Berzelius. Negli anni 40 se ne iniziarono a mettere in evidenza le sue proprietà in ambito medico, come quella di dissolvere in vitro i cristalli di ac. urico, ed inizia quindi ad essere utilizzato per il trattamento degli eccessi di ac. urico e della gotta (Lipowitz, 1841, Ure, 1843) (1). In quegli anni, alla fine del XIX secolo, molte patologie venivano riferite ad accumulo di ac. urico nell’organismo, e tra queste anche alcune manifestazioni psichiatriche quali mania e depressione. In questo senso ci furono dei primi aneddotici tentativi di trattare stati di mania agitata con il litio da parte di William Hammond (1871) (2) e da parte di Sir Alfred Baring Garrod (1876) (3), nall’ambito di un più ampio utilizzo del litio nel trattamento di qualsiasi eccesso di ac. urico. (4)  Nei primi decenni del ‘900 il litio inizia ad essere considerato una sorta di panacea in grado di alleviare/curare un vasto spettro di condizioni cliniche.

Così il dottor Charlie Mitchell, nel 1910, scriveva sul Journal of American Medical Association del suo lassativo a base di sali di litio: “ …è in grado di curare gotta, reumatismo, diatesi all’iperuricemia, stipsi acuta e cronica, torpore epatico, obesità, malattia di Bright, albuminuria della gravidanza, asma, incontinenza urinaria, calcolosi, cistite, disturbi urogenitali, nevralgia e lombalgia,…. e anche un buon antimalarico”(5).

 

 

In quegli anni questo crescente interesse per il litio stimolò fortemente la diffusione e commercializzazione di bevande che lo contenessero come le acque minerali (lithia mineral water) e le birre (lithia beer). Negli anni ’40 l’interesse per il litio si concentrò soprattutto sul suo utilizzo come sostituto del sale da cucina, sotto forma di litio cloridrato, nei pazienti cardiopatici, anche per l’azione diuretico simile del farmaco. Ma proprio l’utilizzo in pazienti con problemi cardiovascolari, compromissione renale e frequentemente già in terapia con diuretici, mise presto in evidenza gli effetti tossici del litio (6). Nello stesso anno in cui uscì in letteratura un report sugli effetti tossici del litio, era il 1949, un giovane medico australiano, John Cade, pubblicava sul Medical Journal of Australia un suo studio sull’efficacia del litio nel trattamento di pazienti maniacali (7). In realtà Cade voleva dimostrare quanto alcune patologie psichiatriche, come la mania e la schizofrenia, potessero essere correlate ad un’azione tossica endogena dell’urea, e questa tossicità poteva essere aumentata dalla concentrazione di ac. urico (riprendendo in questo le vecchie tesi di Hammond e Garrod). Quindi utilizzò l’urato di litio (il più solubile degli urati) per la somministrazione dell’ac.urico nelle cavie da laboratorio e testarne l’effetto tossico. Invece con sua sorpresa notò che le cavie che ricevano l’urato di litio manifestavano un comportamento più docile e tranquillo, e questo, inoltre, riduceva, invece che aumentare, l’effetto tossico dell’urea. Da queste osservazioni partì l’intuizione di utilizzare il litio nei pazienti ricoverati, dopo averlo testato su se stesso per provarne la sicurezza. I primi pazienti trattati furono 19: 10 con diagnosi di mania, 6 con schizofrenia e 3 con depressione melanconica. I risultati nei pazienti con diagnosi di mania furono sensazionali, la maggior parte di questi migliorarono e alcuni di loro furono dimessi dopo poche settimane, nonostante anni di ricovero alle spalle. Non si ebbero invece risultati analoghi per le altre tipologie di pazienti. Ma i brillanti risultati di Cade avevano coinciso, per ironia della sorte, con le prime pubblicazioni sulla possibile tossicità del litio, e forse anche per questo non raccolsero particolare interesse. Solo qualche anno più tardi l’articolo di Cade fu notato da alcuni ricercatori danesi, tra i quali Mogen Schou, giovane e brillante psichiatra, che fu il primo a dimostrare l’efficacia del litio nel trattamento della mania in uno studio controllato e in doppio cieco (8).

 E’ interessante notare che il lavoro di Schou,  che riprendeva i dati di efficacia di Cade, venne inizialmente snobbato e rifiutato da una rivista importante dell’epoca, il Journal of Mental Science (precursore dell’attuale British Journal of Psichiatry), ritenendolo un report “di scarso interesse per un farmaco sconosciuto”. L’articolo di Schou venne infine pubblicato su una rivista minore, il Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, nel 1954, dopo circa due anni di attesa, e comunque accolto con scetticismo e diffidenza dalla psichiatria ‘ufficiale’, in particolare quella di matrice anglo-sasssone. Nei dieci anni successivi Schou e altri colleghi come P.C. Baastrup, G.P. Hartigan, A. Coppen, N. Kline e S. Gershon impegnarono la maggior parte delle loro energie nella difficile battaglia volta a far “conoscere” e “riconoscere” il ruolo primario del litio nel trattamento degli episodi maniacali. Ma bisognerà attendere al 1970 prima che la Food and Drug Administration lo approvasse ufficialmente come terapia elettiva degli stati d’eccitamento maniacale e profilassi delle ricadute, anche dopo un importante articolo pubblicato su Lancet dagli autori danesi nello stesso anno (11). I lavori di Schou, Baastrup  e altri ricercatori sull’efficacia terapeutica del litio trovarono tuttavia notevole resistenza alla diffusione fra gli psichiatri britannici; fra i più critici Aubrey Lewis, Michael Schepard e Harry Blackwell, (9,10) secondo i quali il litio era “un pericoloso non senso”, un “mito terapeutico” basato su “affermazioni spurie” e su “seri difetti metodologici”, arrivando ad accusare Schou di scarsa oggettività nel valutare i risultati del litio, nutrendo verso questo una “credenza evangelica” e mostrando una “reazione esagerata e paranoide alle critiche”, a causa dei numerosi casi di numerosi casi di psicosi maniaco-depressiva nella propria famiglia, e in particolare della esistenza di un fratello in cura da anni con il litio (sic!). Viene il sospetto che tanto livore nei confronti di un farmaco, che essendo un minerale presente in natura a basso costo, e non avendo quindi significativi interessi commerciali dietro, non fosse casuale o mosso da reali ragioni scientifiche, in un’epoca in cui Big Pharma stava iniziando a valutare grandi prospettive di crescita di fatturato da una psicofarmacologia agli albori. A distanza di circa 60 anni è ormai ampiamente riconosciuto che il litio è stato il primo farmaco psicotropo dotato di una sua specificità d’azione, e il precursore di quella “rivoluzione psicofarmacologica” che iniziò negli anni ’50 e che è ancora in atto. Pur essendo un farmaco a bassissimo costo e, quindi, senza alcun interesse commerciale dietro, rimane a tutt’oggi il farmaco di prima scelta nel trattamento del disturbo bipolare e ha rivelato anche una importante specificità terapeutica nel trattamento e prevenzione dei comportamenti suicidari (12). In un lavoro degli anni ’90 è stato stimato che tra il 1970 e il 1994 la terapia con il litio avrebbe consentito, soltanto in USA, un risparmio di 145 miliardi di dollari in costi di ospedalizzazione dei pazienti bipolari (13). Nella pratica clinica l’evidenza è che il litio rappresenta uno di quei farmaci realmente in grado di cambiare la qualità e le prospettive di vita dei pazienti, quando utilizzato con perizia e competenza. Il Prof. Paolo Pancheri sosteneva che il litio era “un farmaco da artista”, riferendosi alle abilità del medico che lo andava a prescrivere, piuttosto che alle estrosità e sregolatezze dei pazienti che se ne sarebbero giovati.

 

1)  Ure A,  Calculus in the bladder, treated by litholysis, Lancet, 1860

2)  Hammond WA. A treatise on disease of the nervous system. New York, D Appleton and Company, 1871: 380–381.

3)  Garrod AB. A treatise on gout and rheumatic gout (rheumatoid arthritis), 3rd ed. London, Longmans, Green & Co, 1876.

4)  Yeragani VK, Gershon S. Hammond and lithium: Historical update. Biol Psychiatry. 1986;21:1101–2

5)  Strobusch AD, Jefferson JW  The checkered history of lithium in medicine. Pharmacy in History,  1980; 22:72–76

6)  Corcoran AC, Taylor RD, Page IH. Lithium poisoning from the use of salt substitutes. Journal of the American Medical Association, 1949, 139: 685–688

7)  Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Medical Journal of Australia, 1949, 2: 349–352

8)  Schou M, Juel-Nielsen N, Stromgren E, Voldby H. The treatment of manic psychoses by the administration of lithium. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 54;17:250–60.

9)  Blackwell, B. and Shepherd, M.  Prophylactic lithium: another therapeutic myth? An examination of the evidence to date. Lancet, 1, 968-71, 1967.

10)  Shepherd, M.  A prophylactic myth. International Journal of Psychiatry,1970-71 9, 423-5,

11)  Baastrup, P. C., Poulsen, J. C., Schou, M., Thomsen, K. and Amdisen, A.  Prophylactic lithium: double-blind discontinuation in manic-depressive disorders. 1970, Lancet, 2, 326-30.

12)  Tondo L, Baldessarini RJ, Hennen J, Floris G, Silvetti F, Tohen M. Lithium treatment and risk of suicidal behavior in bipolar disorder patients. J Clin Psychiatry. 1998;59:405–14.

13)  Goodwin FK, Ghaemi NS. The impact of the discovery of lithium on psychiatric thought and practice in the USA and Europe. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 1999, 33: S54–S64