Il disturbo bipolare (BD) è caratterizzato dal ripetersi di episodi clinici di depressione e mania o ipomania, che si alternano nelle storie di vita dei pazienti. Le persone che soffrono di questo disturbo possono avvertire in maniera anche abbastanza improvvisa dei bruschi cambiamenti del loro umore. La World Health Organization alcuni anni fa definiva il disturbo bipolare (BD) come una delle principali cause di disabilità globale (WHO, 2008). La prevalenza di questo disturbo nella popolazione adulta degli USA è del 3,9% (NIMH, 2014), e mentre la diagnosi di BD si basa soprattutto su manifestazioni cliniche di tipo mania/ipomania, le sue manifestazioni psicopatologiche più frequenti sono invece di tipo depressivo (Baldessarini RJ et al,2010). Questi episodi depressivi, nei bipolari, sono sintomatologicamente più gravi, di più lunga durata, più frequentemente resistenti al trattamento, caratterizzati da una maggiore disabilità lavorativa e da una maggiore suicidalità. Più del 50% dei pazienti bipolari esordiscono con episodi depressivi, e questo ne ritarda inevitabilmente un corretto inquadramento diagnostico (Kupfer DJ et al, 2002).

 Per quanto riguarda l’assistenza sanitaria di questi pazienti, i costi diretti (caratterizzati dai costi di ricovero, costi ambulatoriali, spesa farmaceutica e costi di comunità) si aggirano, in Usa, sui 30 miliardi di dollari l’anno (stime del 2009), mentre i costi indiretti (caratterizzati da perdita del lavoro, riduzione di produttività, assenze per malattia, cure sanitarie non rimborsate) sono stati stimati sui 120 miliardi di dollari per anno (Dilsaver SC, 2009). Uno dei problemi clinici più significativi è il ritardo con cui questi pazienti giungono ad una diagnosi. Infatti sembra che circa il 70% dei pazienti bipolari non vengano inizialmente correttamente diagnosticati, e che più del 30% rimangano non diagnosticati per oltre 10 anni ( Hirschfeld RMA et al, 2003). Spesso gli episodi clinici iniziali vengono inquadrati come ‘semplici’ episodi depressivi, invece che come primi episodi di un DB, e si è stimato che il ritardo nel fare una corretta diagnosi di DB comporti, oltre ai costi sociali e umani in termini di sofferenza personale, anche costi sanitari aggiuntivi di circa 2500 dollari per paziente per ogni anno di ritardo nella definizione diagnostica (McCombs JS et al, 2007). I principali punti critici di una non corretta diagnosi di BD sono essenzialmente due: 1) le strategie terapeutiche da seguire in termini di possibilità farmacologiche e valutazione dell’aderenza terapeutica; e 2) una corretta valutazione del rischio suicidario di questi pazienti. Infatti il rischio suicidario è assolutamente più elevato nei pazienti bipolari rispetto a quelli con qualsiasi altro disturbo psichiatrico (incluso le depressioni ricorrenti) e condizioni mediche generali. Si stima che dal 25 al 50% dei pazienti bipolari compiano dei tentativi di suicidio nel corso della loro vita, e dall’8 al 19% di loro riusciranno a realizzarlo (Marangell et al, 2006); la sua frequenza tra i pazienti bipolari è stimata tra 20 e 35 volte maggiore che nella popolazione generale (Owen R, Gooding P et al, 2015). Fattori di supporto sociale come coesione familiare, matrimonio e la presenza di figli possono ridurre in maniera significativa il rischio suicidario. Ci sono evidenze che anche un’adeguata terapia farmacologica e la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) possono prevenire i comportamenti suicidari. La maggior parte degli studi presenti in letteratura dimostra che il trattamento con antidepressivi (AD) riduce il rischio di suicidio tra i pazienti depressi; comunque un maggior rischio di comportamenti suicidari esiste nei pazienti depressi in terapia con AD nei primi 10-14 giorni di trattamento, durante i quali è opportuno prestare particolare attenzione ai comportamenti del paziente (Wasserman D et al, 2012). Tra i fattori farmacologici il litio, farmaco d’eccellenza nel trattamento del disturbo bipolare, si è dimostrato essere quello più efficace in assoluto nel prevenire l’ideazione e i comportamenti suicidari, mostrando una specificità d’azione verso questo tipo d’ideazione (Mitka M. 2013; Cipriani A et al, 2013; vedi anche http://www.pasqualeparise.it/new/?p=304 ). Per quanto riguarda invece la non aderenza al trattamento, questo rappresenta sicuramente uno dei fattori prognostici che rende difficili e incerte le prospettive terapeutiche del BD. In uno dei più importanti studi su questo argomento, con dati ottenuti da circa 8000 pazienti con DB seguiti tra il 2000 e il 2006 in U.S.A., si evidenziava che il 78,7% di questi mostravano un’aderenza alla terapia insufficiente, inferiore a 0,75 (dove il punteggio di 1 corrisponde alla totale aderenza alle terapie prescritte per il tempo stabilito, valori =/> 0,80 erano associati con la riduzione del rischio di ricoveri psichiatrici, valori =/> 0,90 erano associati con la riduzione del rischio di emergenze psichiatriche) (Large MJ et Hassan MK, 2009). Ultimo, ma probabilmente il principale, fattore critico da tenere in considerazione nel corretto inquadramento diagnostico del disturbo bipolare è quello della scelta di un adeguato protocollo terapeutico, in particolare per quanto riguarda i trattamenti psicofarmacologici. I principali trattamenti farmacologici che hanno mostrato delle buone evidenze nella letteratura sull’argomento si possono raggruppare in tre categorie: gli stabilizzanti dell’umore, gli antipsicotici atipici e gli antidepressivi.

Per quanto riguarda gli stabilizzanti dell’umore, il farmaco che da più di 60 anni rappresenta il cardine della terapia del disturbo bipolare è sicuramente il litio, anche se la sua efficacia nel trattamento e nella prevenzione degli episodi depressivi è limitata, e la sua efficacia nelle fasi acute della mania è abbastanza ritardata (Oruch R, 2014). Anche se si è dimostrato il solo agente farmacologico a mostrare una specifica azione nel ridurre il rischio di suicidio nei pazienti bipolari (Baldassarini RJ et al, 2006). Gli altri stabilizzatori dell’umore rientrano tutti nella categoria dei farmaci antiepilettici, per i quali si rimanda http://www.pasqualeparise.it/new/?p=785 per una rassegna aggiornata. L’ac. valproico è sicuramente l’antiepilettico più utilizzato nel trattamento dei disturbi dell’umore di tipo bipolare, anche se in uno studio osservazionale condotto in Danimarca tra il 1995 e il 2006, su 4268 pazienti bipolari che ricevevano litio o ac. valproico come terapia, si dimostrava una più alta frequenza di farmaci aggiuntivi, di switch ad altre terapie e di numero di ricoveri ospedalieri tra i pazienti che assumevano ac.valproico rispetto a quelli che assumevano litio (Kessing LV et al, 2011).  La lamotrigina è il farmaco antiepilettico considerato di maggiore efficacia nella profilassi degli episodi depressivi del DB. Gli studi sulla sua efficacia clinica nel trattamento degli episodi acuti di depressione sembrano inconsistenti, anche se una meta-analisi e uno studio controllato in monoterapia ne suggeriscono una buona efficacia anche negli episodi depressivi acuti del DB, ma a dosaggi a partire dai 200mg/die (Jeddes JR et al, 2009; van der Loos MR et al, 2009; Goodwin JM at al, 2004).

Per quanto riguarda l’utilizzo degli antipsicotici atipici bisogna dire innanzitutto che tutte le molecole hanno dimostrato una buona efficacia nel trattamento degli episodi di mania/ipomania del BD. Più controverso invece è il loro impiego clinico nel trattamento degli episodi depressivi del DB. In questo senso le possibilità terapeutiche ritenute di maggiore efficacia sono: la quetiapina, molecola riconosciuta in maniera unanime dalle linee guida internazionali come farmaco di prima scelta nel trattamento degli episodi depressivi acuti del BD, così come nelle fasi di mantenimento, sia in monoterapia che in add-on ( Suppes T et al, 2010; Sanford M et Keating GM, 2012); l’olanzapina, in associazione alla fluoxetina (OFC, olanzapine/fluoxetine combination), è stato il primo atipico ad avere l’indicazione per il trattamento della depressione nel BD dalla FDA (Tohen M et al, 2003), e recentemente ci sono dei lavori che attestano l’efficacia dell’olanzapina anche in monoterapia per il trattamento dei singoli episodi depressivi del BD (Tohen M et al, 2013); l’aripiprazolo, sulla cui efficacia nel migliorare la sintomatologia depressiva vi sono lavori recenti, a dosaggi dai 5 ai 15mg/die (Malempati RN, 2015; Lin CY et al, 2014); il lurasidone, non ancora in commercio in Italia, ma approvato per l’immissione in commercio in Europa nel gennaio 2014 per il trattamento della schizofrenia, è stato approvato dalla FDA nel 2013 per il trattamento della depressione bipolare (Loebel A et al, 2014).

L’uso degli antidepressivi (AD) nel trattamento della depressione bipolare rimane invece un argomento complesso e controverso. A supporto della tesi sulla  efficacia e sicurezza di impiego degli AD nel trattamento del disturbo bipolare si può citare una meta-analisi pubblicata nel 2004 che prendeva in rassegna 12 trials, che nell’insieme dimostravano alcune evidenze sulla loro utilità d’impiego nelle depressioni bipolari (Gijsman HJ et al, 2004). In una più recente meta-analisi, pubblicata nel 2011, che prendeva in considerazione 10 studi per un totale di 2226 pazienti con depressione unipolare e 863 pazienti con depressione bipolare, si metteva in evidenza come l’efficacia delle terapie era sovrapponibile tra i due gruppi, ma tra i pazienti bipolari trattati con AD la frequenza di rischio di switch in mania/ipomania era del 2,5% contro lo 0,28% dei pazienti con depressione unipolare (Vázquez G, Tondo L, Baldassarini RJ, 2011). In un importante studio di alcuni anni fa, lo STEP-BD trial (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder), pazienti con la diagnosi di disturbo bipolare I o II ricevevano come terapia aggiuntiva a farmaci stabilizzanti dell’umore (litio, ac..valproico o carbamazepina), degli antidepressivi (paroxetina o bupropione, n=179) o placebo (n=187) per un periodo di osservazione di 26 settimane (Sachs GS et al, 2007). Il trattamento con gli antidepressivi non era associato con una significativa maggiore efficacia, con un 23,5% di pazienti che andavano incontro a remissione (definita come 8 settimane consecutive di eutimia) tra quelli che ricevevano AD plus stabilizzanti dell’umore, verso il 27,3% tra quelli che ricevevano il placebo plus stabilizzanti dell’umore. In una meta-analisi di 6 studi controllati, pubblicata nel 2011, su un totale di 1034 pazienti durante una fase acuta di depressione bipolare trattati con antidepressivi, si evidenziava come l’uso degli AD non era associato ad incrementi significativi nell’efficacia rispetto al placebo o ad altri trattamenti farmacologici, anche se non si trovavano neanche differenze significative di switch in mania/ipomania (Sidor MM e Macqueen GM, 2011, 2012). Bisogna comunque considerare che a volte l’utilizzo degli AD nei pazienti bipolari è associato ad un’accentuazione dell’irritabilità, del nervosismo o dell’agitazione, con una sintomatologia definita dagli americani come antidepressant-associated chronic irritable dysphoria, che a volte si può accompagnare a insonnia, impulsività e comportamenti suicidari, soprattutto nelle fasi iniziali di un trattamento antidepressivo (Koukopoulos A et al, 2007). Le attuali principali linee guida (Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV et al, 2013) tendono a raccomandare l’utilizzo degli AD nelle depressioni bipolari, e in particolare gli SSRI (con l’eccezione della paroxetina) e il bupropione, nel trattamento di prima scelta a condizione che i pazienti non abbiano storia di cicli rapidi e non vi siano concomitanti sintomi di mania, ma sempre in associazione con uno stabilizzante dell’umore o un antipsicotico atipico. L’utilizzo dell’antidepressivo dovrebbe essere sospeso dopo la completa risoluzione dell’episodio depressivo (Ghaemi SN et al, 2010).

A questo proposito vediamo quali sono le raccomandazioni dell’International Society for Bipolar Disorders riguardo all’ utilizzo degli antidepressivi nel disturbo bipolare (Grunze H, Vieta E, Goodwin GM et al 2013):

A) Terapia aggiuntiva (add-on) con antidepressivi (AD)

1) possono essere utilizzati nel trattamento degli episodi depressivi nei bipolari I e II nei pazienti che hanno una storia di precedenti risposte positive al trattamento con AD

2) dovrebbero essere evitati in episodi acuti in cui siano presenti 2 o più sintomi concomitanti di mania/ipomania in presenza di agitazione psicomotoria o cicli rapidi

3) dovrebbero essere considerati come terapia di mantenimento se vi è una storia di ricadute in episodi depressivi dopo l’interruzione di terapie antidepressive

B) Utilizzo di antidepressivi in monoterapia

1) dovrebbero essere evitati nei pazienti con disturbo bipolare I

2) dovrebbero essere evitati in pazienti con 2 o più sintomi di mania/ipomania

C) Riduzione del rischio di switch in mania, ipomania, stati misti o cicli rapidi

1) stretto monitoraggio di segni di mania/ipomania o incremento di agitazione psicomotoria, nel qual caso la terapia antidepressiva andrebbe interrotta

2) sospendere l’uso degli AD se vi è una storia pregressa di mania, ipomania, stati misti emersi durante precedenti trattamenti con AD

3) evitare l’uso degli AD nei pazienti bipolari con alta instabilità dell’umore o con una storia di cicli rapidi

D) Utilizzo degli antidepressivi negli stati misti*

1) evitare l’uso degli AD durante episodi depressivi o maniacali con caratteristiche miste

2) evitare gli AD nei pazienti bipolari con prevalenti stati misti

3) sospendere gli AD in pazienti che presentano una sintomatologia attuale da stato misto

* gli stati misti del disturbo bipolare sono quelli caratterizzati da umore disforico, labilità emotiva, agitazione psichica e/o motoria, eloquio accelerato, accelerazione ideica, tendenza alle ruminazioni, insonnia iniziale o centrale. In queste fasi può essere più frequente ideazione suicidaria.

Rispetto alla possibilità di trattare i pazienti con BD con interventi di psicoterapia, storicamente, soprattutto per il peso avuto dai modelli psicoanalitici (dimostratisi fallimentari nel trattamento di questa tipologia di pazienti), non vi erano significative evidenze positive, e tale modalità di intervento erano considerate assolutamente marginali e di scarsa rilevanza, attribuendo al trattamento farmacologico le uniche chances di successo terapeutico (Belmaker RH, 2004). Uno studio recente ha evidenziato come soltanto il 30% dei pazienti bipolari acceda ai servizi di psicoterapia, e questi pazienti erano anche quelli che avevano un compromissione psicopatologica più grave (Sylvia LG, 2015). Tra le varie forme di psicoterapie, quelle su cui vi sono maggiori evidenze di letteratura, anche se sempre come trattamenti aggiuntivi a quelli farmacologici, sono la terapia cognitivo-comportamentale (CBT); la family-focused therapy (FFT); la interpersonal and social rhythm therapy (IPSRT); i gruppi di terapia psicoeducazionale (PE). La letteratura evidenzia come questi interventi psicoterapici, quando utilizzati in associazione con una adeguata terapia farmacologica, possono prolungare i tempi che intercorrono tra le ricadute cliniche, ridurre la severità della sintomatologia e la necessità di ricoveri ospedalieri, migliorare l’aderenza al trattamento farmacologico. La terapia cognitivo-comportamentale (CBT), in questi pazienti, si basa essenzialmente su interventi finalizzati a migliorare l’aderenza terapeutica e la gestione dello stress, effettuare una rielaborazione cognitiva degli eventi e delle strategie di coping, sviluppare strategie di problem-solving, aiutare i pazienti a riconoscere precocemente gli episodi critici migliorando le possibilità  di intervento (Basco, MR. et Rush, AJ, 1996; Zaretsky A et al, 2008). Nella family-focused therapy (FFT) i pazienti e i loro familiari sono incoraggiati a condividere una maggiore comprensione degli episodi critici, riflettere sul ruolo dello stress nello scatenare gli episodi critici e sulla necessità dell’aderenza al trattamento, condividere delle strategie di intervento precoce ai primi riconoscimenti di segni clinici prodromici di ricadute, addestrare pazienti e familiari a ridurre l’espressione di emozioni espresse, in particolare quelle negative, e cercare modalità di comunicazione più adattative (Miklowitz, DJ. et Goldstein, MJ, 1997; Miklowitz DJ et al, 2003). Nella interpersonal and social rhythm therapy (IPSRT) si combinano strategie comportamentali, di terapia interpersonale e di psicoeducazione finalizzate a prendersi carico della storia personale del paziente, migliorarne l’aderenza ad una condizione di medicalizzazione di lungo termine, lavorare, nel tentativo di migliorarli, sui propri ritmi e impegni sociali quotidiani, e in particolare sul rispetto dei ritmi circadiani inerenti un regolare alternarsi di fasi di sonno e veglia ((Frank E et al, 2005; Bottai T et al, 2010). Nei gruppi di trattamento psicoeducazionale (PE), invece, i pazienti sono addestrati in maniera più basica a riconoscere i prodromi di possibili ricadute con la finalità di richiedere più prontamente un adeguato intervento terapeutico e migliorarne l’aderenza al trattamento (Colom F et al, 2003; Colom F et al, 2009).

Bibliografia

1) World Health Organization, 2008. The global burden of disease: 2004 update. Geneva, Switzerland, World Health Organization, http://www.who.int/ healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf. Accessed October 17, 2014.

2) National Institutes of Health. National Institute of Mental Health. Statistics. www.nimh.nih.gov/health/statistics/prevalence/bipolar-disorder-among-adults. shtml. Accessed December 1, 2014.

3) Baldessarini RJ, Salvatore P, Khalsa H-M, et al. Morbidity in 303 first-episode bipolar I disorder patients. Bipolar Disord. 2010; 12: 264-270

4) Kupfer DJ, Frank E, Grochocinski VJ, Cluss PA, Houck PR, Stapf DA  Demographic and clinical characteristics of individuals in a bipolar disorder case registry. J Clin Psychiatry. 2002 Feb;63(2):120-5.

5) Dilsaver SC. An estimate of the minimum economic burden of bipolar I and II disorders in the United States: 2009. J Affect Disord.  2011; 129: 79-83.

6) Hirschfeld RMA, Lewis L, Vornik LA. Perceptions and impact of bipolar disorder: how far have we come? Results of a national depressive and manic-depressive association survey of individual with bipolar disorder.  J Clin Psychiatry. 2003; 64:161-174.

7) McCombs JS, Ahn J, Tencer T, Shi L. The impact of unrecognized bipolar disorders among patients treated for depression with antidepressants in the fee-forservices California Medicaid (Medi-Cal) program: a 6-year retrospective analysis.  J Affect Disord. 2007; 97:171-179.

8) Marangell LB, Bauer MS, Dennehy EB, Wisniewski SR, Allen MH, Miklowitz DJ, Oquendo MA, Frank E, Perlis RH, Martinez JM, Fagiolini A, Otto MW, Chessick CA, Zboyan HA, Miyahara S, Sachs G, Thase ME. Prospective predictors of suicide and suicide attempts in 1,556 patients with bipolar disorders followed for up to 2 years. Bipolar Disord. 2006 Oct;8(5 Pt 2):566-75.

9) Owen R, Gooding P, Dempsey R, Jones S. A qualitative investigation into the relationships between social factors and suicidal thoughts and acts experienced by people with a bipolar disorder diagnosis. J Affect Disord. 2015 May 1;176:133-40.

10) Wasserman D, Rihmer Z, Rujescu D, Sarchiapone M, Sokolowski M, Titelman D, Zalsman G, Zemishlany Z, Carli V; European Psychiatric Association. The European Psychiatric Association (EPA) guidance on suicide treatment and prevention. Eur Psychiatry. 2012 Feb;27(2):129-41.

11) Mitka M. Lithium may decrease suicide risk. JAMA. 2013 Jul 24;310(4):360.

12) Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013 Jun 27;346:f3646.

13) Large MJ et Hassan MK. The relationship between antipsychotic medication adherence and patient outcomes among individuals diagnosed with bipolar disorder: a retrospective study. Ann Gen Psychiatry. 2009 Feb 18;8:7

14) Oruch R, Elderbi MA, Khattab HA, Pryme IF, Lund A. Lithium: a review of pharmacology, clinical uses, and toxicity. Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5;740:464-73.

15) Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P, Pompili M, Goodwin FK, Hennen J. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disord. 2006 Oct;8(5 Pt 2):625-39.

16) Kessing LV, Hellmund G, Geddes JR, Goodwin GM, Andersen PK. Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study. Br J Psychiatry. 2011 Jul;199(1):57-63.

17) Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient.data from five randomized trials. Br J Psichiatrry. 2009;194:4-9

18) van der Loos ML, Mulder PG, Hartong EG, Blom MB, Vergouwen AC, de Keyzer HJ, Notten PJ, Luteijn ML, Timmermans MA, Vieta E, Nolen WA; LamLit Study Group. Efficacy and safety of lamotrigine as add-on treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial.

19) Goodwin GM, Bowden CL, Calabrese JR, Grunze H, Kasper S, White R, Greene P, Leadbetter R. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry. 2004 Mar;65(3):432-41.

20) Suppes T, Datto C, Minkwitz M, Nordenhem A, Walker C, Darko D. Effectiveness of the extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipolar depression. J Affect Disord. 2010 Feb;121(1-2):106-15.

21) Sanford M, Keating GM. Quetiapine: a review of its use in the management of bipolar depression. CNS Drugs. 2012 May 1;26(5):435-60.

22) Tohen M, Vieta E, Calabrese J, Ketter TA, Sachs G, Bowden C, Mitchell PB, Centorrino F, Risser R, Baker RW, Evans AR, Beymer K, Dube S, Tollefson GD, Breier A. 2003. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch. Gen. Psychiatry 60 (11), 1079–1088.

23) Tohen M, Katagiri H, Fujikoshi S, Kanba S. Efficacy of olanzapine monotherapy in acute bipolar depression: a pooled analysis of controlled studies. J Affect Disord. 2013 Jul;149(1-3):196-201

24) Malempati RN. Aripiprazole adjunct treatment in bipolar I or II disorder, depressed state: a 2-year clinical study. J Nerv Ment Dis. 2015 Jan;203(1):58-64.

25) Lin CY, Tsai GE, Wang HS, Wu YH, Chiou CC, Wu VY, Lane HY. Effectiveness of aripiprazole, olanzapine, quetiapine, and risperidone augmentation treatment for major depressive disorder: a nationwide population-based study. J Clin Psychiatry. 2014 Sep;75(9):e924-31.

26) Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, Kroger H, Hsu J, Sarma K, Sachs G. Lurasidone monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2014 Feb;171(2):160-8.

27) Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, Nolen WA, Goodwin GM. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry. 2004 Sep;161(9):1537-47.

28) Vázquez G, Tondo L, Baldessarini RJ. Comparison of antidepressant responses in patients with bipolar vs. unipolar depression: a meta-analytic review.Pharmacopsychiatry. 2011 Jan;44(1):21-6.

28) Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Wisniewski SR, Gyulai L, Friedman ES, Bowden CL, Fossey MD, Ostacher MJ, Ketter TA, Patel J, Hauser P, Rapport D, Martinez JM, Allen MH, Miklowitz DJ, Otto MW, Dennehy EB, Thase ME. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med. 2007 Apr 26;356(17):1711-22.

29) Sidor MM, Macqueen GM. Antidepressants for the acute treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2011 Feb;72(2):156-67.

30) Sidor MM, Macqueen GM. An update on antidepressant use in bipolar depression. Curr Psychiatry Rep. 2012 Dec;14(6):696-704.

31) Koukopoulos A, Sani G, Koukopoulos AE, Manfredi G, Pacchiarotti I, Girardi P. Melancholia agitata and mixed depression. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2007;(433):50-7.

32) Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M, O’Donovan C, Macqueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Milev R, Bond DJ, Frey BN, Goldstein BI, Lafer B, Birmaher B, Ha K, Nolen WA, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord. 2013 Feb;15(1):1-44.

33) Ghaemi SN, Ostacher MM, El-Mallakh RS, Borrelli D, Baldassano CF, Kelley ME, Filkowski MM, Hennen J, Sachs GS, Goodwin FK, Baldessarini RJ. Antidepressant discontinuation in bipolar depression: a Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) randomized clinical trial of long-term effectiveness and safety.  J Clin Psychiatry. 2010 Apr;71(4):372-80.

34) Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, Bowden C, Licht RW, Möller HJ, Kasper S; WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Bipolar Disorders.  The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2012 on the long-term treatment of bipolar disorder.   World J Biol Psychiatry. 2013 Apr;14(3):154-219.

35)  Belmaker RH et Bersudsky Y. Bipolar disorder: Treatment. Discov Med. 2004 Dec;4(24):415-20.

36) Sylvia LG, Thase ME, Reilly-Harrington NA, Salcedo S et al. Psychotherapy use in bipolar disorder: Association with functioning and illness severity. Aust N Z J Psychiatry. 2015 Feb 13.

37) Basco, MR.; Rush, AJ. Cognitive-behavioral therapy for bipolar disorder. Guilford Press; New York: 1996.

38) Zaretsky A, Lancee W, Miller C, et al. Is cognitive-behavioural therapy more effective than psychoeducation in bipolar disorder? Can J Psychiatry. 2008; 53:441–448.

39) Miklowitz, DJ.; Goldstein, MJ. Bipolar disorder: A family-focused treatment approach. Guilford Press; New York: 1997.

40) Miklowitz DJ, George EL, Richards JA, et al. A randomized study of family-focused psychoeducation and pharmacotherapy in the outpatient management of bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60:904–912.

41) Frank E, Kupfer DJ, Thase ME, et al. Two-year outcomes for interpersonal and social rhythm therapy in individuals with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62:996–1004.

42) Bottai T, Biloa-Tang M, Christophe S, Dupuy C et al. Interpersonal and social rhythm therapy (IPSRT) Encephale 2010 Dec;36 Suppl 6:S206-17.

43)  Colom F, Vieta E, Martinez-Aran A, Reinares M A et al. Randomized trial on the efficacy of group psychoeducation in the prophylaxis of recurrences in bipolar patients whose disease is in remission. Arch Gen Psychiatry. 2003 Apr;60(4):402-7.

44) Colom F, Vieta E, Sánchez-Moreno J, Palomino-Otiniano R et al. Group psychoeducation for stabilised bipolar disorders: 5-year outcome of a randomised clinical trial. Br J Psychiatry. 2009 Mar;194(3):260-5