Negli ultimi 20 anni il mondo degli antipsicotici è stato rivoluzionato dalla scoperta dei cosiddetti antipsicotici di seconda generazione (o ‘antipsicotici atipici’), che si sono imposti all’attenzione degli psichiatri, e quindi dei pazienti, per una serie di caratteristiche cliniche e meccanismi d’azione differenti da quelli di prima generazione, che li hanno fatto a lungo ritenere farmaci in grado di modificare sensibilmente in positivo la qualità della vita dei pazienti. In realtà quella degli antipsicotici di seconda generazione è una classe di farmaci eterogenea, sia da un punto di vista clinico che di farmacodinamica, che condividono la caratteristica distintiva della mancanza (o comunque scarsa incidenza) di effetti collaterali di tipo extra-piramidale. Questi farmaci determinano sicuramente una minore incidenza di quella sintomatologia parkinsoniana che per anni ha rappresentato l’immagine stereotipata del paziente psichiatrico in trattamento: il corpo leggermente flesso in avanti con la testa reclinata sul collo, rigidità diffusa, andatura a piccoli passi, mani tremolanti. Gli antipsicotici di seconda generazione si sono dimostrati, chi più chi meno, in grado di evitare questi tipi di effetti collaterali, e in questo senso hanno consentito di portare avanti un trattamento farmacologico per le psicosi, senza determinare effetti invalidanti di tipo neurologico sulla qualità di vita dei pazienti. In realtà nel corso degli anni si è visto che le condizioni di questi trattamenti non erano così scevre da effetti collaterali, e in particolare l’attenzione della ricerca si è concentrata soprattutto sull’aumento ponderale e l’insorgenza di una sindrome dismetabolica, effetti che sembrano accadere con maggiore frequenza con gli antipsicotici di seconda generazione (almeno con alcuni di questi in particolare). Per ‘sindrome metabolica’ si intende una patologia caratterizzata oltre che dall’aumento ponderale, anche da altre caratteristiche come l’aumento dei valori di glicemia, di trigliceridi, di colesterolo (in particolare sono considerati fattori di rischio valori bassi di colesterolo HDL, inferiori a 40mg/dl per gli uomini e 50mg/dl per le donne), di pressione arteriosa (vedi la tabella sottostante per alcune definizioni operative di sindrome metabolica).
IGF (impaired glucose tolerance) IGF (impaired fasting glucose) BMI (body mass index) WC (waist circunference) RX (in treatment)
Teniamo presente che la sindrome metabolica conferisce un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare da 3 a 6 volte (De Hert M., Correl CU et al, 2011), e che i pazienti con malattie mentali severe (SMI, severe mental illness) hanno dei tassi di mortalità fino a 3 volte superiori a quelli della popolazione generale, e delle aspettative di vita media ridotte dai 15 ai 30 anni (Lancet, 2009). Da questo si deduce quanto sia importante un trattamento di prevenzione dell’aumento ponderale nei pazienti con SMI, prevenzione che può essere fatta o attraverso prescrizioni dietetiche e modificazioni dello stile di vita (maggiore attività fisica e meno vita sedentaria), cose non semplici da raggiungere, in particolare con i pazienti psichiatrici più gravi, oppure attraverso interventi farmacologici ‘mirati’ (che possono anche arrivare alla completa sostituzione del trattamento in corso).
Qui di seguito sono riportati una serie di riferimenti bibliografici sulla possibilità di trattare farmacologicamente l’aumento ponderale e la sindrome metabolica in pazienti in trattamento con antipsicotici. Gli interventi terapeutici sui quali c’è più letteratura sono sicuramente quelli con metformina e topiramato, in add-on alla terapia neurolettica. In particolare in un lavoro del 2010 si evidenzia come 100mg/die di topiramato aggiunti alla terapia con olanzapina determinano, dopo 3 mesi di trattamento, una riduzione di peso corporeo e dei valori di glicemia, trigliceridi, colesterolo e pressione arteriosa, rispetto ad un gruppo di pazienti in trattamento con sola olanzapina. Interessante anche un lavoro uscito nel giugno 2014 sul Journal of Psichiatry Research che mostra dei buoni risultati sulla prevenzione dell’aumento ponderale, in pazienti in trattamento con olanzapina, grazie all’aggiunta di 3mg/die di melatonina. Viene inoltre presentata una corposa review della letteratura, uscita su Schizophrenia Bullettin nel marzo 2014, che passa in rassegna le possibili strategie farmacologiche per contrastare l’aumento di peso e le alterazioni metaboliche nei pazienti con schizofrenia.
Schizophr Res. 2010 May;118(1-3):218-23. Topiramate for prevention of olanzapine associated weight gain and metabolic dysfunction in schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial. Narula PK1, Rehan HS, Unni KE, Gupta N.
In questo studio in doppio-cieco, della durata di 12 settimane, 72 pazienti al loro primo episodio di schizofrenia, mai trattatii in precedenza, furono assegnati in maniera casuale a ricevere olanzapina+placebo o olanzapina+topiramato (100mg/die). Una serie di parametri metabolici come peso corporeo, BMI (body mass index), glicemia basale, insulina, insulino resistenza, leptina, lipidi e pressione arteriosa, furono valutati in baseline e alla 12esima settimana. I pazienti furono inoltre valutati usando la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) e furono monitorati gli effetti collaterali. I pazienti in trattamento con olanzapina+topiramato mostrarono una perdita di peso di 1,27 +/- 2,28 kg (p< 0,01), riduzione dei valori di leptina (p < 0.001), glicemia, colesterolo, trigliceridi e valori della pressione sistolica e diastolica. Nel gruppo olanzapina+placebo invece si evidenziò un significativo aumento di peso, aumento della glicemia, iperinsulinemia, aumento della leptina, dei valori di colesterolo e trigliceridi (p< 0,001). Si è inoltre evidenziato un significarivo miglioramento clinico nel gruppo con topiramato (p< 0,001). Gli effetti collaterali furono ben tollerati. In conclusione il topiramato sembra prevenire l’aumento di peso e gli effetti dismetabolici indotti da olanzapina. Inoltre ha determinato un significativo miglioramento clinico utilizzato con olanzapina nel trattamento della schizofrenia.
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J Psychiatr Res. 2014 Jun;53:133-40. La melatonina nella prevenzione degli effetti collaterali metabolici indotti da olanzapina in pazienti con primo episodio di schizofrenia: uno studio in doppio cieco randomizzato controllato con placebo. Modabbernia A, Heidari P, Soleimani R, Sobhani A, Roshan ZA, Taslimi S, Ashrafi M, Modabbernia MJ
Ann Pharmacother. 2010 Apr;44(4):668-79. Efficacia della metformina e del topiramato nella prevenzione e nel trattamento dell’aumento di peso indotto dall’assunzione di antipsicotici di seconda generazione. Ellinger LK1, Ipema HJ, Stachnik JM
L’obiettivo di questo lavoro è stato quello di passare in rassegna la letteratura inerente l’efficacia della metformina e del topiramato nel trattamento dell’aumento di peso indotto dall’assunzione di antipsicotici di seconda generazione. Gli articoli considerati per questo lavoro sono stati selezionati dal database MEDLINE (dal 1949 fino a gennaio 2010), usando le parole chiave metformina, topiramato, antipsicotico, peso, aumento di peso e obesità. Sono stati presi in considerazione tutti i trials con metformina e topiramato, sia randomizzati che controllati con placebo. L’aumento di peso dovuto all’assunzione di antipsicotici di seconda generazione costituisce un fattore di preoccupazione legato sia al rischio metabolico a lungo termine che agli effetti cardiovascolari indotti. Questi effetti includono obesità, iperglicemia e insulino-resistenza e possono contribuire a causare diabete e malattie cardiovascolari. Gli antipsicotici di seconda generazione variano nel determinare l’ aumento ponderale, e spesso i cambiamenti nella dieta e nello stile di vita possono non essere sufficienti nel contrastare tale aumento.Anche se altri agenti farmacologici possono risultare utili per prevenire e curare l’aumento di peso indotto da antipsicotici, la metformina e il topiramato sono stati quelli più ampiamente studiati in questo contesto. La metformina agisce perifericamente nel favorire la perdita di peso, mentre il topiramato agisce centralmente. Una rassegna di 11 studi randomizzati e controllati dimostra gli effetti benefici della metformina e del topiramato nella prevenzione e nel trattamento dell’ aumento di peso. La metformina è generalmente ben tollerata ed è stata studiata nei pazienti psichiatrici, mentre il topiramato è associato a maggiori interazioni farmacologiche e può eventualmente interferire con il trattamento della schizofrenia.CONCLUSIONI: I dati per l’uso di metformina e topiramato nel trattamento e nella prevenzione dell’aumento di peso indotto da antipsicotici di seconda generazione sono limitati. Entrambi gli agenti chimici possono essere efficaci nell’aiutare i pazienti nella perdita di peso attraverso meccanismi che devono ancora essere chiaramente definiti. L’uso di metformina si traduce in una maggiore perdita di peso rispetto all’uso del topiramato, quest’ultimo è associato a maggiori rischi e può compromettere il trattamento della schizofrenia. Il trattamento dell’aumento di peso indotto da antipsicotici di seconda generazione con metformina può essere un’opzione dopo che il cambio dello stile di vita e e la dieta hanno fallito.
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Schizophr Bull. 2014 Mar 17. Strategie farmacologiche per contrastare l’aumento di peso e gli effetti metabolici indotti dagli antipsicotici nei pazienti con schizofrenia: una rassegna della letteratura e una meta-analisi. Mizuno Y1, Suzuki T, Nakagawa A, Yoshida K, Mimura M, Fleischhacker WW, Uchida H
Gli effetti collaterali metabolici indotti da antipsicotici sono spesso difficili da gestire. L’utilizzo concomitante di farmaci utili a contrastare queste avversità può essere una scelta razionale. L’obiettivo di questo lavoro è stato quello di determinare in maniera sistematica l’efficacia dei farmaci che contrastano gli effetti collaterali metabolici indotti da antipsicotici in pazienti con schizofrenia. Sono stati quindi selezionati articoli pubblicati fino al novembre 2013, utilizzando 5 banche dati elettroniche. Sono stati utilizzati anche studi clinici registrati ma non pubblicati. Sono stati selezionati gli studi controllati in doppio cieco, randomizzati con placebo, che riguardavano pazienti con schizofrenia, e tali studi venivano inclusi solo se consideravano come risultato primario l’efficacia di farmaci concomitanti assunti per trattare gli effetti collaterali metabolici indotti dall’assunzione di antipsicotici. Sono stati estratti da questi studi le variabili relative ai partecipanti, interventi, confronti, risultati, e il modello dello studio. Il risultato primario considerato era il cambiamento del peso corporeo. Esiti secondari includevano il cambiamento clinicamente rilevante di peso, della glicemia a digiuno, di emoglobina A1c, di insulina a digiuno, insulino-resistenza, colesterolo e trigliceridi. In questa meta-analisi sono stati inclusi 40 trails che rappresentavano 19 tipi di interventi. La metformina è stato il farmaco più studiato in relazione al peso corporeo, con una induzione negativa di peso pari a -3,17 kg (95% CI: -4,44 a -1,90 kg) rispetto al placebo. Effetti combinati per topiramato, sibutramina, aripiprazolo, e reboxetina che si differenziavano comunque dal placebo. Inoltre, la metformina e il rosiglitazone miglioravano l’ insulino-resistenza, mentre l’aripiprazolo, la metformina, e la sibutramina aiutavano la diminuzione dei lipidi nel sangue.
Conclusione: Quando le strategie non farmacologiche da sole non sono sufficienti e il passaggio ad antipsicotici che non incidono sul peso non è possibile, la letteratura supporta l’uso concomitante di metformina come prima scelta tra gli interventi farmacologici finalizzati a contrastare l’ aumento di peso e altri effetti metabolici indotti da antipsicotici nel trattamento della schizofrenia.
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J Clin Psychopharmacol. 2012 Apr;32(2):165-72.
Uno studio randomizzato in doppio ceco sulla zonisamide per prevenire l’aumento di peso associato all’olanzapina.
McElroy SL1, Winstanley E, Mori N, Martens B, McCoy J, Moeller D, Guerdjikova AI,
Un significativo aumento ponderale è abbastanza comune nei pazienti in trattamento con olanzapina. La zonisamide è un farmaco antiepilettico associato con riduzione del peso corporeo. In questo studio si esamina l’efficacia della zonisamide nel prevenire aumento ponderale in 42 pazienti che iniziavano un trattamento con olanzapina per un disturbo bipolare o schizofrenia. Ciascun paziente aveva un BMI (body mass index) dai 22 mg/kg in su, e veniva assegnato, in maniera random, all’assunzione di olanzapina con o zonisamide (n= 20) o placebo (n= 22) per un periodo di 16 settimane. Il principale parametro preso in considerazione era la variazione di peso corporeo rispetto al baseline. Attraverso un’analisi statistica che utilizzava la regressione longitudinale, è stato messo in evidenza che i pazienti che ricevevano zonisamide avevano un incremento di peso corporeo significativamente con meno frequenza dei pazienti che ricevevano placebo, così come nell’incremento del BMI. I pazienti trattati con zonisamide presentavano un incremento medio di 0,9 kg (SD 3,3), mentre quelli trattati con placebo un incremento medio di 5,0 kg (SD 5,,5), p=0,01. Tra i pazienti che assumevano zonisamide nessuno mostrava un aumento ponderale superiore al 7%, comparati con 7 pazienti del gruppo del placebo che mostrarono un aumento del 33% (Fisher test, p=0,009). Il gruppo con zonisamide comunque mostrava maggiori difficoltà cognitive come evento avverso rispetto al placebo (25% vs 0). Quindi possiamo concludere che in questo studio la zonisamide si è dimostrata efficace nel mitigare l’aumento ponderale nei pazienti con disturbo bipolare o schizofrenia che iniziavano un trattamento con olanzapina, ma questi pazienti mostravano maggori difficoltà cognitive come evento avverso.
